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韩博教授课题组在去势难治性前列腺癌研究领域取得新进展

2018-5-25 13:03:50      点击:

2017年8月31日,基础医学院病理学系韩博教授课题组研究成果“PADI2-mediated citrullination promotes prostate cancer progression”(肽基精氨酸脱亚胺酶2介导的瓜氨酸修饰促进前列腺癌进展)在国际权威肿瘤学期刊《Cancer Research》上在线发表(中科院SCI期刊分区1区杂志,近五年影响因子9.826)。山东大学基础医学院为第一通讯作者单位,韩博教授和韩金祥教授为共同通讯作者,山东省医学科学院助理研究员王林为第一作者。这是该课题组继2015年在《Oncogene》发表研究性论文(Oncogene. 2015,34(36):4735-45.)之后在去势难治性前列腺癌领域研究的又一进展。

雄激素剥夺疗法仍是目前治疗进展期前列腺癌的首选方案,但几乎所有患者在接受该治疗12-18个月后都会转为去势抵抗性前列腺癌(Castration resistant prostate cancer, CRPC),预后极差。尽管治疗CRPC的药物逐渐增多,但最佳治疗方案的确定仍面临着重大的挑战。PADI2及其家族成员属于翻译后修饰酶,可将蛋白底物中的精氨酸催化为瓜氨酸,进而改变蛋白活性或构象。在本研究中,课题组发现PADI2在前列腺癌细胞中的表达受雄激素-雄激素受体(Androgen receptor, AR)调控,在前列腺癌进展中发挥癌基因的作用,并促进CRPC的发生。进一步的机制研究发现PADI2在肿瘤细胞胞浆中可通过瓜氨酸化作用稳定AR蛋白的稳定性,并促进其入核;PADI2入核后会对AR靶基因启动子区的组蛋白3进行瓜氨酸化修饰,进而促进AR的结合及其调控活性的发挥。重要的是,体内实验证明联合PADI2抑制剂(Cl-amidine)和恩杂鲁胺在阻断CRPC的发生和进展方面具有较好的效果。本研究首次证明瓜氨酸化修饰与CRPC的关系,为临床治疗CRPC提供了实验和理论依据。

                                       

相关链接:https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28819028